Lefamulin: kháng sinh bán tổng hợp đầu tiên của nhóm pleuromutilin

1. 1. Giới thiệu

Lefamulin là một kháng sinh mới thuộc nhóm pleuromutilin bán tổng hợp. Thuốc được FDA phê duyệt vào năm 2019 và được Ủy ban Châu Âu chấp thuận vào năm 2020. Đây là kháng sinh pleuromutilin đầu tiên có cả dạng uống và truyền tĩnh mạch, được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân ở người.

Hình 1. Công thức cấu tạo của lefamulin

2. 2. Cơ chế tác động

Lefamulin ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách gắn vào trung tâm peptidyl transferase trên tiểu đơn vị 50S của ribosome. Lõi ba vòng và chuỗi nhánh C14 của thuốc tương tác với các vị trí A và P trên ribosome thông qua liên kết hydro và tương tác kỵ nước. Sự gắn kết này làm thay đổi vị trí của tRNA, cản trở quá trình hình thành liên kết peptid và khiến chuỗi polypeptid không thể tiếp tục kéo dài.

Hình 2. Cơ chế tác động của lefamulin

(Nguồn: https://www.researchgate.net/figure/Binding-of-Lefamulin-with-protein-peptidyl-transferase-as-promising-inhibitor-of-protein_fig2_361805898)

3. Cơ chế đề kháng lefamulin của vi khuẩn

• Cơ chế kháng lefamulin chủ yếu liên quan đến những biến đổi tại vị trí gắn thuốc trên ribosome. Các đột biến ở vùng domain V của 23S rRNA có thể làm thay đổi trung tâm peptidyl transferase, từ đó giảm khả năng gắn kết của thuốc. Ở vi khuẩn chỉ có một bản sao 23S rRNA như Mycoplasma, một đột biến đơn lẻ có thể gây kháng thuốc mức độ cao. Ngược lại, ở các loài có nhiều bản sao như Staphylococcus và Streptococcus, thường cần tích lũy nhiều đột biến mới tạo ra mức kháng đáng kể. Các đột biến ở gen rplC và rplD, mã hóa protein ribosome L3 và L4, cũng có thể làm biến đổi cấu trúc trung tâm peptidyl transferase và giảm hiệu lực của lefamulin.
• Ngoài ra, một số vi khuẩn Gram dương có thể kháng thuốc thông qua cơ chế bảo vệ ribosome. Ở tụ cầu khuẩn, các gen vga đóng vai trò chính, trong khi ở liên cầu khuẩn, cơ chế này thường liên quan đến gen lsa(E).

Nhờ cơ chế tác động đặc hiệu, lefamulin ít xảy ra kháng chéo với tetracyclin, macrolid, fluoroquinolon và beta-lactam. Tuy nhiên, các gen bảo vệ ribosome có thể gây kháng chéo với lincosamid, streptogramin và oxazolidinon. Hiện tỷ lệ kháng lefamulin còn thấp, nhưng vẫn cần tiếp tục giám sát khi thuốc được sử dụng rộng rãi hơn.

3. 4. Phổ kháng khuẩn

Lefamulin có phổ tác dụng rộng trên các tác nhân thường gây nhiễm trùng đường hô hấp, đặc biệt là vi khuẩn Gram dương, một số vi khuẩn Gram âm và các vi khuẩn không điển hình.

• Với vi khuẩn Gram dương, thuốc có hoạt tính mạnh trên Streptococcus pneumoniae, kể cả các chủng kháng penicillin, macrolid, fluoroquinolon và đa kháng thuốc. Lefamulin cũng có hiệu quả trên Staphylococcus aureus kháng methicillin, các liên cầu tan huyết beta, liên cầu nhóm viridans, tụ cầu âm tính với coagulase và một số chủng Enterococcus faecium kháng vancomycin.
• Với vi khuẩn Gram âm, lefamulin chủ yếu tác động trên các tác nhân như Haemophilus influenzae, kể cả chủng sinh beta-lactamase, và Moraxella catarrhalis.
• Thuốc còn có hoạt tính tốt trên các vi khuẩn không điển hình gây viêm phổi, gồm Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và Chlamydophila pneumoniae. Ngoài ra, lefamulin đang được nghiên cứu trong điều trị một số bệnh lây truyền qua đường tình dục do Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis và Mycoplasma genitalium.

Tuy nhiên, lefamulin không có tác dụng đáng kể trên Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, các Enterobacterales như Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae, cũng như phần lớn vi khuẩn kỵ khí.

4. 5. Dược động học

• Hấp thu: sinh khả dụng đường uống khoảng 25% và giảm khi uống cùng thức ăn.
• Phân bố: thuốc có thể tích phân bố khoảng 86 L và liên kết mạnh với protein huyết tương 95-97%. Lefamulin phân bố tốt vào mô phổi; nồng độ thuốc tự do trong dịch lót biểu mô phổi cao hơn đáng kể so với trong huyết tương.
• Chuyển hóa: Lefamulin vừa là cơ chất vừa có khả năng ức chế enzyme CYP3A4, cần thận trọng khi dùng lefamulin cùng các thuốc cảm ứng hoặc ức chế mạnh enzyme này. Đồng thời, tránh phối hợp với các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4 có khả năng kéo dài khoảng QT vì có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim.
• Thải trừ: thời gian bán thải của thuốc khoảng 8 giờ ở người khỏe mạnh. Ở người suy thận nặng hoặc đang chạy thận nhân tạo, dược động học của thuốc thay đổi không đáng kể nên thường không cần điều chỉnh liều. Ngược lại, suy gan nặng làm tăng nồng độ thuốc và kéo dài thời gian bán thải.

5. 6. Chỉ định, liều dùng

Lefamulin được chỉ định điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng do vi khuẩn ở người lớn.

Lefamulin còn được nghiên cứu trong điều trị nhiễm trùng da và cấu trúc da cấp tính; bệnh lây truyền qua đường tình dục như bệnh lậu và nhiễm Mycoplasma genitalium.

Lefamulin có cả dạng truyền tĩnh mạch và dạng uống. Liều tĩnh mạch khuyến cáo là 150 mg mỗi 12 giờ, truyền chậm trong khoảng 1 giờ. Với đường uống, liều dùng là 600 mg mỗi 12 giờ. Để tăng khả năng hấp thu, thuốc nên được uống trước bữa ăn ít nhất 1 giờ hoặc sau ăn ít nhất 2 giờ. Thời gian điều trị thường kéo dài từ 5 đến 10 ngày, tùy theo mức độ nhiễm trùng, đáp ứng lâm sàng và kết quả vi sinh. Suy gan: giảm liều tiêm tĩnh mạch xuống 150 mg mỗi 24 giờ đối với bệnh nhân suy gan nặng theo phân loại Child-Pugh (suy gan nặng), liều uống cho suy gan hiện chưa được nghiên cứu. Suy thận: không cần hiệu chỉnh liều.

6. 7. Tác dụng phụ

• Lefamulin được dung nạp tốt, phần lớn tác dụng phụ ở mức độ nhẹ đến trung bình. Các phản ứng thường gặp nhất liên quan đến đường tiêu hóa gồm tiêu chảy, buồn nôn và nôn. Trong thử nghiệm LEAP 2 với dạng uống, tiêu chảy gặp ở 12,2% bệnh nhân, tiếp theo là buồn nôn 5,2% và nôn 3,3%. Với dạng truyền tĩnh mạch, đau tại vị trí truyền cũng có thể xảy ra. Một số tác dụng phụ khác gồm đau đầu, mất ngủ và hạ kali máu.
• Nguy cơ đáng lưu ý nhất là kéo dài khoảng QT, có thể làm tăng khả năng rối loạn nhịp tim. Do đó, cần tránh phối hợp lefamulin với các thuốc khác có khả năng kéo dài QT, đặc biệt là những thuốc được chuyển hóa qua CYP3A4.
• Các nghiên cứu trên động vật cho thấy lefamulin có thể gây hại cho thai nhi, vì vậy cần cân nhắc kỹ khi sử dụng cho phụ nữ mang thai. Thuốc cũng có thể gây tiêu chảy liên quan đến Clostridioides difficile, tương tự các kháng sinh khác. Tình trạng tăng men gan hoặc bilirubin đã được ghi nhận nhưng thường ít gặp.

Trong các thử nghiệm LEAP, tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng không mong muốn chỉ khoảng 2,9-3,3%, cho thấy lefamulin có độ an toàn và khả năng dung nạp tương đối tốt.

7. 8. Kết luận

Lefamulin là kháng sinh pleuromutilin mới, được chứng minh hiệu quả trong điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng. Lefamulin là lựa chọn thay thế cho fluoroquinolon ở những bệnh nhân dị ứng, không dung nạp hoặc cần hạn chế nguy cơ kháng thuốc.

Cơ chế tác động đặc hiệu và phổ kháng khuẩn tập trung vào các tác nhân hô hấp giúp lefamulin ít ảnh hưởng đến một số vi khuẩn đường ruột như Enterobacterales, đồng thời tránh được một số rủi ro thường gặp của fluoroquinolon.

Tuy nhiên, dữ liệu sử dụng thực tế sau khi thuốc được phê duyệt vẫn còn hạn chế. Cần thêm nghiên cứu để đánh giá hiệu quả và độ an toàn trong các chỉ định ngoài nhãn như nhiễm trùng da và bệnh lây truyền qua đường tình dục.

TÀI LIỆU THAM KHẢO                     

Covvey, J. R., & Guarascio, A. J. (2022). Clinical use of lefamulin: A first-in-class semisynthetic pleuromutilin antibiotic. Journal of internal medicine, 291(1), 51–63. https://doi.org/10.1111/joim.13378

Falagas, M. E., Fanariotis, G., Romanos, L. T., Katsikas, K. M., & Kakoullis, S. A. (2026). Resistance to Lefamulin: An Evaluation of Data from In Vitro Antimicrobial Susceptibility Studies. Antibiotics, 15(1), 58. https://doi.org/10.3390/antibiotics15010058

ThS. Kim Ngọc Sơn

ThS. Nguyễn Thanh Tâm